Rakstā, kas publicēts žurnāla „Proceedings of the National Academies of Sciences” 1993. gada izdevumā, bija aprakstīts, kā ģenētiski modificētu un novājinātu melanomas šūnu, kas izdala imūno sistēmu stimulējošus faktorus, injicēšana varētu pasargāt peles no melanomas, nāvējošākā ādas vēža veida, attīstības.

„Kopš tā brīža man šķiet aizraujoša ideja, ka mēs varam izmantot imūnsistēmu, vienu no svarīgākajām un spēcīgākajām sistēmām cilvēka organismā, lai cīnītos pret vēzi,” stāsta Čens, Roche viceprezidents, vēža imūnterapijas izstrādes globālais vadītājs. Gadu desmitiem, cenšoties izstrādāt jaunus līdzekļus vēža ārstēšanai, pētnieki ir pievērsušies tā pamatā esošajai patoloģijai – neraksturīgi straujai ļaundabīgu šūnu augšanai vai ģenētiskām mutācijām, kas tās atšķir no veselām šūnām. Bet tagad tā vietā daudzi pētnieki cenšas uzlabot normālā procesa efektivitāti – vēža šūnu atpazīšanu un iznīcināšanu, izmantojot imūnsistēmu.

Nākotnē iespējas ārstēt vēzi lielā mērā noteiks spēja stimulēt imūnsistēmu iznīcināt audzējus

Patiesībā ideja izmantot imūnsistēmu, lai cīnītos pret vēzi, ir jauns pavērsiens ļoti senā stāstā. 19. gadsimta deviņdesmitajos gados Ņujorkas ķirurgs Viljams Kolijs (William Coley) pacientiem sāka injicēt baktērijas, lai ārstētu vēzi. „Kolija toksīns” (Coley's Toxin), kā to sāka saukt, sniedza dažus pirmos pierādījumus ka imūnsistēmas stimulēšana var izraisīt audzēju izmēra samazināšanos vai izzušanu.

Tomēr citiem neizdevās atkārtot Kolija rezultātus, un staru terapijas un pēc tam ķīmijterapijas izgudrošana (abas iznīcina strauji augošās šūnas) drīz vien aizēnoja viņa pieeju. Tomēr mērķtiecīgai iedarbībai uz strauji augošajām šūnām ir trūkumi. Nogalinot vēža šūnas, tā kaitē arī dažām veselām šūnām un var izraisīt nepatīkamas blakusparādības.

Jaunākajās metodēs cīņai pret vēzi uzmanība tika pievērsta ģenētiskajām mutācijām, kas veicina vēža patoloģisko augšanu. Mērķterapijas līdzekļi, piemēram, zāles uz monoklonālo antivielu bāzes, var tikt izstrādāti, lai tie piesaistītos īpašām olbaltumvielām uz vēža šūnu virsmas, kas bieži veidojas šo mutāciju rezultātā.

Tomēr vēzim ir izteikta spēja pielāgoties. Pat iznīcinot lielāko daļu bojāto šūnu, dažas no tām var attīstīties un kļūt rezistentas. Imūnterapija atgriežas, jo tiek novērtēta imūnsistēmas attīstība, lai cīnītos ar ļoti mainīgiem un sarežģītiem ienaidniekiem.

Aplūkojot vēzi un tā pamata īpašības, ģenētisko mainību un spēju pielāgoties, kļūst saprotams, ka cilvēka imūnsistēma ir radīta, lai ar to cīnītos.

Tā vietā, lai atpazītu tikai vienu izmainītu olbaltumvielu, imūnsistēma bieži identificē vairākas olbaltumvielas, kas vēža šūnām apgrūtina izvairīšanos no atklāšanas un iznīcināšanas. Imūnsistēma spēj arī izveidot tā sauktās „atmiņas” šūnas, kurām jāatklāj un jāiznīcina vēža šūnas, ja audzējs attīstās atkārtoti, pat daudzus gadus pēc sākotnējās ārstēšanas beigām.

Veseliem cilvēkiem imūnsistēma pastāvīgi atpazīst un iznīcina mutējušās šūnas. Tomēr nezināmu iemeslu dēļ reizēm šī dabiskā uzraudzības sistēma nedarbojas, un, kad tā notiek, var attīstīties vēzis. Imūnterapijas mērķis ir stiprināt imūnsistēmas spēju darboties.

Īstas pārmaiņas notika pirms aptuveni desmit gadiem, kad klīniskajos pētījumos, izmantojot zāles, ko sauc par „kontroles sistēmas inhibitoriem”, tika iegūti pirmie pozitīvie rezultāti. Atšķirībā no iepriekšējiem imūnterapijas veidiem šīs zāles mērķtiecīgi iedarbojas uz specifisku T šūnu grupu – tām šūnām, kas jau ir apguvušas atpazīt audzēju – turklāt ļoti specifiskā veidā. Dažas vēža šūnas uz savas virsmas izvieto olbaltumvielu (parasti to sauc par „kontroles punktu”), ko T šūnas atpazīst kā kavētājsignālu jeb signālu darbības apturēšanai. „Kontroles sistēmas inhibitori būtībā pārtrauc kavējošā signāla darbību,” saka Ira Melmans (Ira Mellman), Genentech vēža imunoloģijas viceprezidents.

Čens skaidri atceras dienu, kad viņa priekšnieki, Iras ilgstošās apņemšanās pielietot šo metodi mudināti, vienojās atļaut sākt Roche kontroles sistēmas inhibitora klīniskos pētījumus. „Tolaik pastāvēja daudz šaubu par to, vai šāda pieeja darbosies,” viņš stāsta. „Bet mēs apgalvojām, ka vēža imūnterapija sniedza iespēju attīstīt noturīgākas atbildes reakcijas pacientiem ar citādi neārstējamu slimību.”

Kad pētījumu izskatīšanas komisija sniedza apstiprinājumu, Čenam, Melmanam un visai komandai tas bija ļoti īpašs brīdis, un, lai atcerētos, kādu prieku visi juta, viņš apzināti saglabāja e-pastus, kas tika sūtīti pēc šī lēmuma. Izrādījās, ka ir pamats priecāties. 2013. gadā vadošais Amerikas žurnāls „Science” par „Gada sasniegumu” nosauca vēža imūnterapiju, pamatā balstoties uz kontroles sistēmas inhibitoru pētījumu datiem.

Tomēr kontroles sistēmas inhibitori joprojām izmaiņas nodrošina tikai aptuveni 20–30% vēža pacientu, un izskatās, ka tiem nav nekādas iedarbības pret noteiktiem vēža veidiem. Izpētīt , kāpēc noteiktiem pacientiem imūnsistēmu var ierosināt iedarboties pret vēzi, bet citiem pacientiem tas nav iespējams, tagad ir viens no galvenajiem uzdevumiem Roche pētniecības un izstrādes stratēģijā.

Būtiska daļa no tās ir ideja, ka audzējus, kā pašlaik tiek uzskatīts, var iedalīt trīs lielās grupās jeb „fenotipos” atkarībā no to imūnās atbildes reakcijas.

Kad audzējā vai tā tuvumā netiek atrasta neviena T šūna, to sauc par „imūno tuksnesi”. Ja T šūnas ir atrodamas, bet kāda iemesla dēļ tās nespēj iekļūt audzējā, to sauc par „imunoloģiski izolētu fenotipu”. Visbeidzot, ja audzējā ir atrodamas T šūnas, bet kāda iemesla dēļ tās nespēj to iznīcināt, to sauc par „iekaisuma” fenotipu. 

Vispārīgi runājot, kā pašlaik tiek uzskatīts, audzēji ar iekaisuma fenotipu ar lielāko varbūtību reaģēs uz imūnterapijas līdzekļiem, tāpēc viens no jautājumiem ir, kā stimulēt T šūnas labāk atpazīt un infiltrēt audzējus abu pārējo fenotipu gadījumā.

Sperot soli virzienā uz šo mērķi, Čens un viņa kolēģis Ira Melmans plašo un sarežģīto imūnsistēmas atbildes reakciju pret vēzi ir sakārtojuši vienkāršā septiņu darbību ciklā, ko sauc par vēža imunitātes ciklu, un to pašlaik visā pasaulē lieto kā vēža imūnterapijas pētniecības intelektuālo pamatu.²

Šis cikls ir svarīgs, jo tas parāda, kam jānotiek, lai imūnā atbildes reakcija pret vēzi būtu veiksmīga. Tas arī palīdz mums noteikt pamatotas imūnterapijas līdzekļu kombinācijas, kas ar lielāku varbūtību iedarbosies atsevišķiem pacientiem, kurus ārstējam.

Patiesībā ideja izmantot imūnsistēmu, lai cīnītos pret vēzi, ir jauns pavērsiens ļoti senā stāstā. 19. gadsimta deviņdesmitajos gados Ņujorkas ķirurgs Viljams Kolijs (William Coley) pacientiem sāka injicēt baktērijas, lai ārstētu vēzi. „Kolija toksīns” (Coley's Toxin), kā to sāka saukt, sniedza dažus pirmos pierādījumus ka imūnsistēmas stimulēšana var izraisīt audzēju izmēra samazināšanos vai izzušanu.

„Mēs izstrādājam daudz kandidātzāļu, kas ietekmē katru no šīm cikla darbībām. Viena no pieejām, kas tiek pētīta pacientiem ar „imūnā tuksneša” fenotipa audzējiem, ir mēģināt radīt imūnās šūnas, kas spēj atpazīt audzēju, izmantojot personalizētu vēža vakcīnu, kas ir specifiska individuālā pacienta audzējam,” saka Melmans.

Citas kandidātzāles ierosina T šūnu infiltrāciju audzējā vai stimulē tajā esošās T šūnas, lai tās varētu turpināt darboties un iznīcināt vēža šūnas, – ar šādām zālēm varētu ārstēt audzējus ar „imunoloģiski izolētu” vai „iekaisuma” fenotipu.

Šādas pieejas mērķis ir stiprināt esošos imunoloģiskos procesus, pastiprinot vai bloķējot to, kas jau darbojas organismā. Tomēr daži uzņēmumi, tostarp Roche, izstrādā arī zāles, kuru mērķis ir stimulēt tā saukto „sintētisko imunitāti”. Viens piemērs ir T šūnu bispecifiskās antivielas, kas ir radītas, lai piesaistītos vienai olbaltumvielai uz audzēja šūnas virsmas un citai olbaltumvielai uz T šūnas virsmas, satuvinot tās kā divus magnētus.

Ideja ir pārvirzīt jūsu ķermenī esošās T šūnas neatkarīgi, vai tās pašlaik ir gatavas cīnīties pret audzēju, un stimulēt, lai šūnas uzbruktu audzējam.

Bispecifiskas antivielas varētu īpaši noderēt pacientiem ar „imūnā tuksneša” fenotipa audzējiem, bet tās var noderēt arī pacientiem ar citu fenotipu audzējiem.

Imūnsistēma ir sarežģīta, tai ir milzīgs kontroles mehānismu klāsts, arvien plašāk tiek atzīts, ka efektīvai imūnterapijai būs nepieciešama daudzpusīga pieeja. „Nav tādu zāļu, kas vienas var veikt visus dažādos uzdevumus efektīvai imūnsistēmas iedarbināšanai,” saka Umana. Tas nozīmē, ka nākotnē veiksmīgi imūnterapijas līdzekļi visticamāk tiks apvienoti ar staru terapiju, ķīmijterapiju, mērķterapiju vai citiem imūnterapijas līdzekļiem, un ārstēšana tiks pielāgota konkrētā pacienta bioloģiskajām īpašībām.

Galu galā mērķis ir izstrādāt zāļu lietošanas shēmas, kas ir pielāgotas atsevišķu pacientu vajadzībām, to sauc par personalizētu vēža imūnterapiju, kā arī ļaut pacienta imūnsistēmai veikt savus uzdevumus un uzvarēt iekšējo ienaidnieku.

Nākotnē mēs ceram, ka pacients ar vēzi ienāks ārsta kabinetā, viņam paņems audzēja biopsiju, lai mēs varētu saprast, kas ir noticis ar viņa imūno atbildes reakciju, un pēc tam pacients saņems īpaši viņam pielāgotu ārstēšanu.

Jebkurā gadījumā vēža ārstēšanā mēs atrodamies uz jauna laikmeta robežas. Pēc gadiem ilgas iespējas nepienācīgas novērtēšanas, pētnieki pat sāk runāt par iespēju atklāt zāles. Imūnsistēmai ir fantastiska atmiņa. Kad tā atpazīst mērķi, tai ir grūti to aizmirst – pat tad, ja tās ienaidnieks cenšas paslēpties, pāriet uz citu vietu vai pēc gadiem ilgas slēpšanās parādās atkārtoti. Iespējams, viss vajadzīgais ir neliela palīdzība sākt darboties.